PEMBUATAN TABLET : PARASETAMOL

LAPORAN PRAKTIKUM FARMASETIKA SEDIAAN SOLIDA

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS AIRLANGGA

SURABAYA 2013

	DOKUMEN I           FORMULASI DAN              PENGEMBANGAN PRODUK

 

PEMBUATAN TABLET : PARASETAMOL

TANGGAL MULAI        :  17 SEPTEMBER 2013

TANGGAL SELESAI     :  17 SEPTEMBER 2013

I.       TINJAUAN TENTANG BAHAN OBAT

1.      LATAR BELAKANG BAHAN OBAT

Nama bahan obat              :  Parasetamol

Nama kimia                       :  ▪  Acetaminophen

                                             ▪  N-acetyl-p-aminophenol

                                             ▪  4-hydroxyacetanilide

                                             ▪  N-(4-hydroxyphenyl) acetamide

                                                (Codex 12^th ed. page 987)

               Struktur kimia                   : 

                          

B. M.                                 :  151,16 (Farmakope Indonesia IV p.649)

Kemurnian                        :  Asetaminofen  mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% C₆H₉NO₂ dihitung terhadap zat anhidrat. (Farmakope Indonesia IV p.649)

Efek terapeutik                 :  Analgesik, antipiretik. (Farmakope Indonesia IV p.649)

Dosis pemakaian               :  - di bawah satu tahun    : 60 mg

-    1-4 tahun                     : 60 mg-120 mg

-    4-8 tahun                     : 120 mg-240 mg

-    8-12 tahun                   : 240 mg

-    Single dose 6 jam        : 0,7 gm/M²/24 jam, terbagi menjadi 4-6 dosis

-    DL                               :500 mg/500 mg-2 g
(FI III p. 959)

-                           

2.      TINJAUAN FARMAKOLOGI BAHAN OBAT (FKUI farmakologi dan terapi hal. 238)

·                Farmakodinamik:

            Efek analgesik parasetamol serupa dengan salisilat yaitu menghilangkan atau mengurangi nyeri ringan sampai sedang. Keduanya menurunkan suhu tubuh dengan mekanisme yang diduga juga berdasar efek sentral seperti salisilat. Parasetamol memiliki efek anti-inflamasi yang lemah, juga merupakan penghambat sintesis PG yang lemah.

      ●    Farmakokinetik :

            Parasetamol diabsorpsi cepat dan sempurna melalui saluran cerna. Konsentrasi tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu ½ jam dan masa paruh plasma antara 1-3 jam.

      ●    Efek samping :

            Reaksi alergi terhadap derivat para-aminofenol jarang terjadi. Manifestasinya berupa eritema atau urtikaria dan gejala yang lebih berat berupa demam dan lesi pada mukosa. Penggunaan semua jenis analgesik dalam jumlah besar secara menahun terutama dalam kombinasi dapat berpotensi menyebabkan nefropati analgesik.

      ●    Toksisitas akut :

            Nekrosis hati, tubulus renalis, koma hipoglikemik, hepatotoksik (pemberian dosis tunggal 10-15 g, 200-250 mg/kg berat badan parasetamol).

      ●    Kontra Indikasi :

            Pasien dengan kerusakan ginjal, kelainan fungsi hati, dialisis, dianjurkan tidak menggunakan parasetamol karena konsentrasi plasma dengan glukoronida dan konjugat sulfat dari parasetamol akan meningkat dan akan memperparah kerusakan ginjal.

            (Martindale, The Extra Pharmacopeia.30^th edition page 271)

3.      ORGANOLEPTIS (Codex, 12^th ed. p. 988)

-     Warna        : serbuk kristal putih

-     Bau            : tidak berbau

-     Rasa          : agak pahit

4.      MIKROSKOPIS

Bentuk kristal  : hablur kristal prisma monoklinik besar (Bio Waiver Monographis for immediate)

Sangat elastis, sulit dikompresikan dengan arah kristal sama (Release Solid Oral Dosage Form: Aceminophen (Paracetamol) p.5)

5.      KARAKTERISTIK FISIK / FISIKOMEKANIK

1. Titik lebur                : 169ºC-170,5ºC  (Merck Index 12^th ed. page 48)

2. Bobot jenis     : pada suhu 21ºC               d²¹₄ : 1,293 (Merck Index 12^th ed. page 48)

3. Ukuran / distribusi ukuran partikel :  2 – 6 µm

4. Sifat alir                  : jelek karena parasetamol memiliki kelautan yang buruk dan permeabilitas rendah.

5.Kompaktibilitas        : jelek (Lachman, Pharmaceutical Dosage Form)

sampel	Kekerasan (kP)
A
B
C

Kesimpulan:

6. Higroskopisitas       :  parasetamol menyerap uap air dalam jumlah yang tidak signifikan pada suhu 25ºC, pada kelembaban relatif meningkat sekitar 90%. (Codex 12^th ed. page 989)

7. Polimorfisme           :  tiga bentuk metastabil dari acetaminofen yaitu: orthorombik asetaminofen untuk pembuatan tablet, dan monoklinik asetaminofen dengan ukuran lebih kecil dan termodinamik yang stabil.

6.      KARAKTERISTIK FISIKOKIMIA

      ●    Kelarutan  :

            -  dalam air            = 1: 70                                                          -                                                     dalam aseton = 1: 13

      -  dalam air mendidih = 1: 20                 -  dalam gliserol = 1: 40

      -  dalam etanol =1: 7                                 -                                dalam propilenglikol = 1: 9

      -  larut juga dalam metanol, dimetilformamid, etilen diklorida, etil asetat, dan dalam alkali hidroksida.

      -  sangat tidak larut dalam eter dan kloroform.

         (Codex 12^th ed. page 988)

●    pKa           :  9,5 pada 25ºC     (Codex 12^th ed. page 988)

●    Profil kelarutan terhadap pH  :  dalam larutan jenuh pH 5,3 - 6,5

                                                         (Codex 12^th ed. page 988)

●    Laju disolusi   :   dalam 30 menit harus terlarut tidak kurang dari 80% C₈H₉NO₂ dari jumlah zat yang tertera di etiket. Media disolusi 900 ml buffer fosfat pH 5,8 Apparatus 2 pada 50 rpm. (Farmakope Indonesia IV p.650)

·         Kelas BCS         : kelas 4 (low solubility and low permeability)

●    Koefisien partisi  :  calculation using fragmentation methods based on atomic constribution to lipophilicity and using the clog p program gave values of 0,31: 0,49: 0,89

7.      STABILITAS

1.   Stabilitas bahan padat

      -  terhadap suhu              :  stabil pada suhu 45⁰C  

      -  terhadap cahaya          :  tidak stabil

      -  terhadap kelembaban  :  mampu menyerap uap air dalam jumlah yang tidak signifikan pada 25°C, pada kelembaban relatif naik hingga sekitar 90%. (Codex 12^th ed. page 989)        

2. Stabilitas larutan   (Codex 12^th page 989)

-  terhadap pelarut          :  sangat stabil dalam air

      -  terhadap pH                : hidrolisis minimum terjadi pada pH = 5-7 pada suhu 25⁰C, T _½ parasetamol. Pada pH 2; 5; 6; 9 adalah 0,73; 19,8; 21,8; 2,28 tahun. 

      -  terhadap cahaya          :tidak stabil terhadap cahaya.

      -  terhadap oksigen         :  relatif stabil terhadap oksidasi kecuali bila terhidrolisis menjadi p-aminofenol sebagai kontaminan, dan bila terpapar kondisi lembab p-aminofenol terdegradasi menjadi Quinonimine dan akan berwarna merah muda, coklat, hitam.

8.      INKOMPATIBILITAS DENGAN EKSIPIEN

Parasetamol tidak terdekomposisi dengan kebanyakan bahan tambahan, tetapi dengan adanya p-aminofenol dalam parasetamol akan bereaksi dengan serbuk besi pada kadar rendah, menyebabkan warna merah muda (Pharm. Dosage Form Tablet Vol. 1 page 362)

9.      PROSEDUR PENETAPAN KADAR (FI IV p.650)

Larutan baku   :  timbang seksama sejumlah parasetamol BP FI, larutkan dalam air hangat hingga kadar ± 12 mg/ml

Larutan uji       :  timbang seksama ± 120 mg. Masukkan ke dalam labu ukur 500ml, larutkan dalam 100ml metanol p. Encerkan dengan air sampai tepat tanda. Masukkan 5ml larutan ke dalam labu ukur 100ml, encerkan dengan air ad tanda dan campur. Ukur serapan larutan uji dan baku pada l maksimum 244 nm terhadap air sebagai blanko.

                           Hitung jumlah dalam mg C₈H₉NO₂ dengan rumus 10 C (^Au/_As), dengan C = kadar parasetamol BPFI (mg/ml), Au = serapan larutan uji, As = serapan larutan baku

10.  RANCANGAN KEMASAN PRIMER DAN SEKUNDER

KEMASAN PRIMER               : botol kaca, berwarna coklat atau gelap dan tertutup rapat.

      Isi:

-      Nama obat jadi               - nomor batch

-      Bobot netto                    - tanggal kadaluarsa

-      Komposisi obat              - nomor registrasi

-      Nama pabrik                   - cara penyimpanan

-      Indikasi                          - bentuk sediaan

-      Kontra indikasi              - logo golongan obat

-      Dosis                              - Peringatan

-      Aturan pakai

KEMASAN SEKUNDER     :  kotak kardus dengan tulisan nama obat jadi, bobot netto, bentuk sediaan, komposisi obat, dosis, nama pabrik, indikasi, kontra indikasi, efek samping, aturan pakai, no. Registrasi, no. Batch, tanggal kadaluarsa, cara penyimpanan, logo golongan obat.

11.  RANCANGAN BROSUR

            Isi:            

-    Komposisi                         - logo golongan obat

-     Dosis                                 - netto

-     Nama obat jadi                 - cara kerja obat

-     Farmakologi                      - bentuk sediaan

-     Indikasi                             - aturan pakai

-     Kontraindikasi                  - interaksi obat

-     efek samping                     - penyimpanan

-     peringatan dan perhatian  - kemasan

-     no. Registrasi                    - no. batch

-     nama pabrik

12.  PENENTUAN WAKTU KADALUARSA

1.   dicari data    t¹/₂ terbesar pada suhu tertentu

2.      dicari orde reaksi yang diikuti bahan aktif ( parasetamol mengikuti reaksi orde kesatu semu)      

3.      dihitung harga k (konstanta kecepatan reaksi) dengan rumus :

      -  log (Co – Ct)   = log Co – k.t/2,303    , saat t¹/₂ ® Ct = ¹/₂  Co

      -  log ¹/₂  Co        = log Co – k.t/2,303    , k = log 2 x 2,303/ t¹/₂

4.      dihitung waktu saat bahan aktif tinggal 90% (t90) dengan rumus ® t90 = log 0,9 x 2,303/ -k

II.          ALTERNATIF – ALTERNATIF METODE PEMBUATAN

         · Permasalahan Parasetamol :

1.      Memiliki sifat alir dan kompatibilitas yang kurang baik

2.      Bahan aktif tidak stabil dari cahaya

3.      Bahan aktif dapat mengalami

·  Cara mengatasi permasalahan:

1.      Digunakan metode granulasi basah untuk mengatasi sifat alir dan kompatibilitas

2.      Disimpan dalam wadah

3.      Digunakan botol tertutup rapat

·   Formula baku

1.   (Remington The Science and Practice of Pharmacy 21^th  XV edition page 912)

Granulasi basah

                                          Jumlah Per Tablet         Jumlah Per 10.000 tab

R/  Acetaminophen                    300 mg                                          300 g                                            

      Polyvinylpirolidon              32,50 mg                                        225 g

      Laktosa                                61,75   mg                                     617,5 g

      Alkohol 3A – 200 proof            4,50 mg                                                                                        45 g  

      Stearic acid                          9,00 mg                                        90 g

      Talk                                      13,50 mg                                      135 g                                                                                                                                                                                                                                      

      Corn starch                             43,25 mg                                     432,5 g                                               

      (Amylum Maydis)

               Cara peracikan :

               Campur homogen acetaminophen, PVP, dan laktosa bersama – sama. Ayak dengan ayakan no. mesh 40. Tambahkan alcohol perlahan dan aduk yang baik. Ayak granul kering dengan ayakan no. mesh 4. Keringkan granul pada 50°C semalam. Ayak granul kering dengan ayakan no. mesh 20. Ayak asam strearat, talk, dan starch jagung dengan ayakan no. mesh 60. Untuk mencampur dengan granul digunakan tumbling mixer.  Dibentuk tablet dengan punch cekung standar ⁷/₆ inchi. 10 tablet punya berat 4,5 gram.

         2.   (Lieberman, Lachman, Schwaitz, Pharmaceutical Dosage Form Tablet User  2^nd ed page 120)

      R/  Acetaminophen                                325   mg

            Pseudoephedrine HCl                        30   mg

      Chlorpheniramine Maleas                    2   mg

                     10% gelatin – 5% PEG 6000                  q.s

      aqueous solution

      Starch 1500                                        15   mg

            Stearonet C                                        15                                    mg     

            Mycrocrystalline cellulose                30    mg

            Silica aerogel                                       0,2 mg

               Cara peracikan :

               Campur Acetaminophen, Pseudoephedrine HCl, Cholpheniramine Maleas, dan sukrosa, lalu buat granul dengan gelatin dan larutan 5% PEG 6000, ayak massa basah dengan ayakan. Keringkan pada 130°-140°F dengan ukuran 12 mesh. Campurkan silica aerogel, starch 1500, dan mycrocrystalline cellulose kemudian campurkan selama 15 menit. Terakhir tambahkan stearonet C dan campurkan selama 3  menit. Tekan dengan menggunakan punch standar ⁷/₁₆ inchi.

3.(Prof. Dr. Charles J. P. Siregar, M. Sc., Apt. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet “Dasar-dasar Praktis”. Buku kedokteran EGC. P. 410)

Contoh formulasi tablet kunyah acetamonifen (granulasi basah)

R/ Manitol FI IV                         720,0 mg

         Aspartam                                 6,0 mg

         Asetaminofen (granul kasar)   120,0 mg

         Larutan pengikat                     21, 6 mg

         Minyak permen                       0,5 mg

         Syloid 2 44                              0,5 mg

         Banana, permaseal F-4932      2,0 mg

         Anise, permaseal F-28.37        2,0 mg

         Natrium klorida (serbuk)         6,0 mg

         Magnesium stearat                  27,5 mg

                        Total                         906,0 mg

*) Terdiri atas 5,4 mg akasia dan 16,2 mg gelatin. Mula-mula siapkan larutan pengikat:

                     Acasia (serbuk)                 15 g

                     Gelatin (granul)                 45 g

                     Aquadestilata ad                  400 ml

Cara peracikan:

            Ayak manitol dan aspartam melalui pengayak 40 mesh. Campur seksama dengan asetaminofen. Menggunakan 180 ml larutan pengikat per 1000 tablet, lakukan granulasi basah lalu keringkan granul selama semalam pada 140-150⁰F. Ayak melalui pengayak 12 mesh. Absorpsikan minyak permen pada Syloid 244 dan campur dengan penambah rasa dan natrium klorida. Aduk campuran penambah rasa ini, keringkan granul, dan tambahkan Magnesium stearat. Kempa campuran pada pons ½ inci, permukaan datar, pinggir bersiku, dengan kekerasan dari 12 sampai 15 kg.

III.    FORMULA YANG DIBUAT

No.	Nama Bahan	Fungsi	% rentang pemakaian	% yang dibuat	Jumlah tiap tablet (mg)	Jumlah 500 tablet (gr)
1. 2. 3.  4.  5.  6. 7. 8.	Parasetamol PVP K25 SSG/Primogel MCC Laktosa Mg Strearat Talk Aquadest	Bahan aktif Pengikat Disintegran Pengisi Pengisi Lubrikan Glidan Pelarut	2-8 1-5	76, 92 1 2 10,22 8,36 1 0,5 0,01	500 6,5 13 66,4125 54,3375 6,5 3,25 0,1	250 3,25 6,6 33,2063 27,1687 3,25 1,625 50

*) Fungsi:

1. pengisi    : meningkatkan masa (bulk) tablet, sehingga sesuai untuk dikompresi.

2. Pengikat      : meningkatkan kohesivitas serbuk untuk membuat granul yang pada proses kompresi dapat membuat masa tablet yang kompak

3. Disentegran : memudahkan hancurnya tablet setelah kontak dengan cairan GIT

4. Lubrikan      : memperbaiki friksi anti granul/tablet dengan dinding die sat kompresi.

5. Glidan         : memperbaiki aliran granul/campuran serbuk.

Bagian formulasi dan pengembangan produk,

No.	NAMA	T.T.
1.
2.